Размер шрифта
Цвет фона и шрифта
Изображения
Озвучивание текста
Обычная версия сайта
Медицинская клиника
АТЛАНТ опора
Вашего здоровья!
+7 901 429-55-07
+7 901 429-55-07Запись на прием
+7 901 429-55-07Бухгалтерия
+7 988 167-77-03Директор
+7 (915) 25-888-25Павел Казакевич
Заказать звонок
E-mail
mc-atlant@mail.ru
Адрес
Москва, ул. Правды 24 стр. 3
Режим работы
Пн. – Пт.: с 9:00 до 17:00
Суббота: с 10:00 до 15:00
Воскресенье: выходной
Мы в соцсетях
Запись онлайн
Москва
Мы в соцсетях
Медицинская клиника
АТЛАНТ опора
Вашего здоровья!
Клиника
  • О клинике
  • Отзывы
  • Акции
  • Новости
  • Специалисты
    • Генеральный директор
    • Врачи
    • Медсестры
    • Массажисты
    • Реабилитологи
  • Вопросы и ответы
  • Развитие клиники
  • Информация
    • О клинике
    • Отзывы
    • Специалисты
      • Генеральный директор
      • Врачи
      • Медсестры
      • Массажисты
      • Реабилитологи
    • Вопросы и ответы
    • Развитие клиники
    • Партнеры
    • Лицензии
    • Реквизиты
    • Производители
    • Надзорные органы
    • Вакансии
  • Партнеры
  • Производители
  • Реквизиты
  • Лицензии
  • Надзорные органы
Пациенту
  • Клуб пациентов
    • Блог
    • Живая лента
    • Личная страница
    • Найти людей
    • Найти группу
  • Форум пациентов
  • Опрос для гостей сайта
  • Медицинская карта
  • Лист наблюдений
  • Опросник шея
  • Опросник DN4
  • Болевая шкала LANSS
  • Опросник тревоги и депрессии
  • Опросник Грыжа
  • Опросник фибромиалгия
  • Опросник боли
  • Анкета пациента
Цены
  • Плазмотерапия
Услуги
  • Лечение позвоночника
    Лечение позвоночника
    • Лечение ротационного подвывиха Атланта
Истории пациентов
Методы лечения
  • Резорбция
  • Физиотерапия
  • Озонотерапия
  • Плазмотерапия
  • Мануальная терапия
  • Пролотерапия
Статьи
Продукция
Обучение
  • Расписание семинаров
  • Опросники
  • Очное обучение
Контакты
    +7 901 429-55-07Запись на прием
    +7 901 429-55-07Бухгалтерия
    +7 988 167-77-03Директор
    +7 (915) 25-888-25Павел Казакевич
    Заказать звонок
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Адрес
    Москва, ул. Правды 24 стр. 3
    Режим работы
    Пн. – Пт.: с 9:00 до 17:00
    Суббота: с 10:00 до 15:00
    Воскресенье: выходной
    Мы в соцсетях
    "/>
    Запись онлайн
    Медицинская клиника
    "/>
    Москва
    +7 901 429-55-07Запись на прием
    +7 901 429-55-07Бухгалтерия
    +7 988 167-77-03Директор
    +7 (915) 25-888-25Павел Казакевич
    Заказать звонок
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Адрес
    Москва, ул. Правды 24 стр. 3
    Режим работы
    Пн. – Пт.: с 9:00 до 17:00
    Суббота: с 10:00 до 15:00
    Воскресенье: выходной
    Мы в соцсетях
    Запись онлайн
    Медицинская клиника
    Телефоны
    +7 901 429-55-07 Запись на прием
    +7 901 429-55-07 Бухгалтерия
    +7 988 167-77-03 Директор
    +7 (915) 25-888-25 Павел Казакевич
    Заказать звонок
    Медицинская клиника
    Запись онлайн
    • +7 901 429-55-07 Запись на прием
      • Телефоны
      • +7 901 429-55-07 Запись на прием
      • +7 901 429-55-07 Бухгалтерия
      • +7 988 167-77-03 Директор
      • +7 (915) 25-888-25 Павел Казакевич
      • Заказать звонок
    • Москва, ул. Правды 24 стр. 3
    • mc-atlant@mail.ru
    • Пн. – Пт.: с 9:00 до 17:00
      Суббота: с 10:00 до 15:00
      Воскресенье: выходной
    Главная
    —
    Пищевые добавки
    —Структура и стабильность коллагена

    Структура и стабильность коллагена

    Структура и стабильность коллагена
    Пищевые добавки
    12 апреля 2023
    Коллаген является наиболее распространенным белком у животных. Этот волокнистый структурный белок включает правый пучок из трех параллельных левых полипролиновых спиралей II типа. Был достигнут значительный прогресс в выяснении структуры тройных спиралей коллагена и физико-химических основ их стабильности. Новые данные показывают, что стереоэлектронные эффекты и преорганизация играют ключевую роль в этой стабильности. Подробно раскрыта фибриллярная структура коллагена I типа – прототипа коллагеновой фибриллы. Искусственные коллагеновые фибриллы, обладающие некоторыми свойствами натуральных коллагеновых фибрилл, теперь доступны с помощью химического синтеза и самосборки. Быстро развивающееся понимание механических и структурных свойств нативных коллагеновых фибрилл будет способствовать дальнейшей разработке искусственных коллагеновых материалов для биомедицины и нанотехнологий.

    СТРУКТУРА И СТАБИЛЬНОСТЬ КОЛЛАГЕНА

    Внеклеточный матрикс (ECM) представляет собой высоко динамическую и гетерогенную структуру, которая играет множество ролей в живых организмах. Его целостность и гомеостаз имеют решающее значение для нормального развития тканей и физиологии органов. Утрата или изменение компонентов ВКМ оборачивается исходом заболевания. В этом обзоре мы даем общий обзор компонентов ВКМ, уделяя особое внимание коллагенам, наиболее распространенным и разнообразным молекулам ВКМ. Мы обсуждаем различные функции ECM, включая его влияние на пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток, подчеркивая актуальность двунаправленных взаимодействий между матрицей и окружающими клетками. Систематически рассматривая все наследственные нарушения, связанные с измененной структурой коллагена или приводящие к чрезмерной деградации коллагена, мы указываем на функциональную значимость коллагена и, следовательно, элементов внеклеточного матрикса для здоровья человека. Более того, большой перекрывающийся спектр клинических признаков нарушений, связанных с коллагеном, в некоторых случаях делает клиническую диагностику пациентов очень сложной. Лучшее понимание сложности ВКМ и молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию и функции различных элементов ВКМ, будет иметь основополагающее значение для полного распознавания различных клинических состояний.

    Коллаген является распространенным структурным белком у всех животных. У человека коллаген составляет одну треть от общего белка, составляет три четверти сухого веса кожи и является наиболее распространенным компонентом внеклеточного матрикса (ECM). У позвоночных идентифицировано 28 различных типов коллагена, состоящего как минимум из 46 различных полипептидных цепей, и многие другие белки содержат коллагеновые домены. Примечательно, что неповрежденный коллаген был обнаружен в мягких тканях окаменелых костей окаменелости тираннозавра рекса возрастом 68 миллионов лет, что на сегодняшний день является самым старым белком, обнаруженным на сегодняшний день. Это открытие, однако, подвергается сомнению.

    Определяющей особенностью коллагена является элегантный структурный мотив, в котором три параллельные полипептидные нити в левосторонней спиральной конформации полипролина II типа (PPII) закручиваются друг вокруг друга со смещением одного остатка, образуя правостороннюю тройную спираль Рисунок 1. Плотная упаковка спиралей PPII в тройной спирали требует, чтобы каждый третий остаток был Gly, что приводит к повторяющейся последовательности XaaYaaGly, где Xaa и Yaa могут быть любой аминокислотой. Этот повтор встречается во всех типах коллагена, хотя он нарушен в определенных местах в домене тройной спирали нефибриллярных коллагенов. Аминокислоты в положениях Xaa и Yaa коллагена часто представляют собой (2S)-пролин (Pro, 28%) и (2S, 4R)-4-гидроксипролин (Hyp, 38%) соответственно. ProHypGly является наиболее распространенным триплетом (10, 5%) в коллагене. У животных отдельные тройные спирали коллагена, известные как тропоколлаген (ТК), собираются сложным иерархическим образом, что в конечном итоге приводит к макроскопическим волокнам и сетям, наблюдаемым в тканях, костях и базальных мембранах (рис. 2).

    Структура Коллагена

    Рисунок 1 .Обзор тройной спирали коллагена. (а) Первая кристаллическая структура тройной спирали коллагена с высоким разрешением, образованная из (ProHypGly) 4–(ProHypAla)–(ProHypGly) 5 [Банк данных белков (PDB), запись 1cag]. (b) Вид вниз по оси тройной спирали (ProProGly)10 [запись PDB 1k6f] с тремя нитями, изображенными в виде заполнения пространства, шарика и палочки и ленты. (c) Шаровидное изображение сегмента тройной спирали коллагена [запись PDB 1cag], выделяющее лестницу межцепочечных водородных связей. (d) Смещение трех нитей в сегменте на панели c.

    Коллаген

    Рисунок 2. Путь биосинтеза к коллагеновым волокнам, которые являются основным компонентом кожи. Размер и сложность увеличиваются за счет посттрансляционных модификаций и самосборки. Окисление боковых цепей лизина приводит к спонтанному образованию поперечных связей гидроксилизилпиридинолина и лизилпиридинолина.

    Категории коллагена включают классические фибриллярные и сеткообразующие коллагены, FACIT (коллагены, связанные с фибриллами, с прерванными тройными спиралями), MACIT (коллагены, связанные с мембранами, с прерванными тройными спиралями) и MULTIPLEXIN (множественные домены тройной спирали и прерывания). Типы коллагенов, их распределение, состав и патология перечислены в табл. 1. Следует отметить, что, хотя три полипептидные цепи в тройной спирали каждого типа коллагена могут быть идентичными, гетеротримерные тройные спирали превалируют чаще, чем гомотримерные тройные спирали.

    Type Class Composition Distributionb Pathologyc
    I Fibrillar α1[I]2α2[I] Abundant and
      widespread:
      dermis, bone,
      tendon, ligament
    OI, Ehlers–Danlos
      syndrome,
      osteoporosis
    II Fibrillar α1[II]3 Cartilage, vitreous Osteoarthrosis,
      chondrodysplasias
    III Fibrillar α1[III]3 Skin, blood
      vessels, intestine
    Ehlers–Danlos
      syndrome, arterial
      aneurysms
    IV Network α1[IV]2α2[IV]
    α3[IV]α4[IV]α5[IV]
    α5[IV]2α6[IV]
    Basement
      membranes
    Alport syndrome
    V Fibrillar α1[V]3
    α1[V]2α2[V]
    α1[V]α2[V]α3[V]
    Widespread: bone
      dermis, cornea,
      placenta
    Ehlers–Danlos
      syndrome
    VI Network α1[VI]α2[VI]α3[VI]d
    α1[VI]α2[VI]α4[VI]
    Widespread: bone,
      cartilage, cornea,
      dermis
    Bethlem myopathy
    VII Anchoring
    fibrils
    α1[VII]2α2[VII] Dermis, bladder Epidermolysis
      bullosa acquisita
    VIII Network α1[VIII]3
    α2[VIII]3
    α1[VIII]2α2[VIII]
    Widespread:
      dermis, brain,
      heart, kidney
    Fuchs endothelia
      corneal dystrophy
    IX FACITe α1[IX]α2[IX]α3[IX] Cartilage, cornea,
      vitreous
    Osteoarthrosis,
      multiple
      epiphyseal
      dysplasia
    X Network α1[X]3 Cartilage Chondrodysplasia
    XI Fibrillar α1[XI]α2[XI]α3[XI] Cartilage,
      intervertebral disc
    Chondrodysplasia,
      osteoarthrosis
    XII FACIT α1[XII]3 Dermis, tendon —
    XIII MACIT — Endothelial cells,
      dermis, eye, heart
    —
    XIV FACIT α1[XIV]3 Widespread: bone
      dermis, cartilage
    —
    XV MULTIPLEXIN — Capillaries, testis
      kidney, heart,
    —
    XVI FACIT — Dermis, kidney —
    XVII MACIT α1[XVII]3 Hemidesmosomes
      in epithelia
    Generalized
      atrophic
      epidermolysis
      bullosa
    XVIII MULTIPLEXIN — Basement
      membrane, liver
    Knobloch
      syndrome
    XIX FACIT — Basement
      membrane
    —
    XX FACIT — Cornea (chick) —
    XXI FACIT — Stomach, kidney —
    XXII FACIT — Tissue junctions —
    XXIII MACIT — Heart, retina —
    XXIV Fibrillar — Bone, cornea —
    XXV MACIT — Brain, heart, testis Amyloid
      formation?
    XXVI FACIT — Testis, ovary —
    XXVII Fibrillar — Cartilage —
    XXVIIIf — — Dermis, sciatic
      nerve
    Neurodegenerative
      disease?

    Таблица 1. а, b: Частичный список тканей, в которых встречается соответствующий тип коллагена. cДля обсуждения роли определенных типов коллагена в заболеваниях человека. Цепи dα4[VI], α5[VI] и α6[VI] были описаны в 2008 г., но состав тройных спиралей, содержащих α5[VI] и α6[VI], неизвестен. eСокращения: FACIT, коллаген, связанный с фибриллами, с прерванными тройными спиралями; MACIT, ассоциированный с мембраной коллаген с прерванными тройными спиралями; МУЛЬТИПЛЕКСИН, несколько доменов тройной спирали и прерывания. fКоллаген XXVIII был зарегистрирован в 2006 году.

    СТРУКТУРА ТРОЙНОЙ СПИРАЛИ КОЛЛАГЕНАВ

    1940 г. Astbury и Bell предположили, что молекула коллагена состоит из одной вытянутой полипептидной цепи со всеми амидными связями в цис-конформации. Значительный прогресс был достигнут, когда в том же выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences за 1951 г., в котором он и его коллеги представили правильные структуры для α-спирали и β-листа, Полинг и Кори предложили структуру для коллагена. В этой структуре три полипептидные цепи удерживались вместе в спиральной конформации водородными связями. В каждом триплете аминокислот эти водородные связи задействуют четыре из шести гетероатомов основной цепи, и для их образования требуется, чтобы две из трех пептидных связей находились в цис-конформации. В 1954 г. Ramachandran и Kartha разработали структуру тройной спирали коллагена на основе данных дифракции волокон. Их структура представляла собой правую тройную спираль из трех расположенных в шахматном порядке, левых спиралей PPII со всеми пептидными связями в транс-конформации и двумя водородными связями в каждом триплете. В 1955 году эта структура была уточнена Ричем и Криком и Нортом с сотрудниками до принятой сегодня структуры тройной спирали–, которая имеет одну межцепочечную структуру N–H(Gly)⋯O=C( Xaa) водородная связь на триплет и десятикратная спиральная симметрия с осевым повтором 28,6 Å (шаг спирали 10/3) (рис. 1).

    Дифракционные исследования волокон не могут выявить структуру коллагена с атомарным разрешением. Усугубляя эту трудность, большой размер, нерастворимость, повторяющаяся последовательность и сложная иерархическая структура нативного коллагена препятствуют проведению большинства биохимических и биофизических анализов. Следовательно, с конца 1960-х годов широко применяется редукционистский подход с использованием трехспиральных пептидов, родственных коллагену (CRP).

    В 1994 г. Берман и его коллеги сообщили о первой кристаллической структуре тройной спирали CRP с высоким разрешением (рис. 1а). Эта структура подтвердила существование межцепочечных водородных связей N–H(Gly)⋯O=C(Xaa) (рис. 1c,d) и дала дополнительные сведения, в том числе о том, что Cα–H(Gly/Yaa)⋯O=C(Xaa/ Gly) водородные связи также могут стабилизировать тройную спираль. С помощью CRP и рентгеновской кристаллографии наблюдалось структурное влияние одной замены Gly → Ala, анализировались эффекты соседних заряженных остатков в тройной спирали и моментальный снимок взаимодействия тройной был получен спиральный CRP с I– доменом интегрина α2β1 (рис. 3).

    Снимки кристаллических структур тройных спиралей коллагена
    Рисунок 3. Снимки интересных кристаллических структур тройных спиралей коллагена.

    (а) Влияние замены Gly→Ala на структуру тройной спирали коллагена, образованной коллагеноподобным пептидом (CRP) (ProHypGly)4–(ProHypAla)–(ProHypGly)5 [Protein Data Bank (PDB), запись 1cag]. Остатки Ala (красные) нарушают структуру. Мутации, приводящие к таким структурным аномалиям, часто встречаются при несовершенном остеогенезе и могут привести к летальному исходу. (b) Изображение влияния одиночного триплета GluLysGly на упаковку соседних трехспиральных CRP в кристаллическом (ProHypGly)4–(GluLysGly)–(ProHypGly)5 [запись PDB 1qsu]. Осевое смещение отдельных тройных спиралей, которое, по-видимому, вызвано вредными кулоновскими взаимодействиями между заряженными остатками, напоминает D-периодическую структуру коллагеновых фибрилл. Подобные взаимодействия могут способствовать морфологии коллагеновых фибрилл. (c) Трехспиральный CRP, содержащий интегрин-связывающий домен GFOGER в комплексе с I-доменом интегрина α2β1 [запись PDB 1dzi]. Считается, что изгиб тройной спирали возникает в результате взаимодействия белок-белок. Остаток Glu в средней цепи тройной спирали координируется с Co (II) (синий), связанным в домене I интегрина α2β1.

    Большинство рентгеноструктурных исследований CRP было выполнено на коллагеновых последовательностях, богатых пролином. Все полученные структуры имеют шаг спирали 7/2 (осевой повтор 20,0 Å), в отличие от шага спирали 10/3 (осевой повтор 28,6 Å), предсказанного для природного коллагена с помощью дифракции волокон. На основе рентгеновских кристаллических структур богатых пролином CRP и в соответствии с ранним предложением относительно шага спирали природных тройных спиралей Окуяма и его коллеги постулировали, что правильный средний шаг спирали для природного коллагена составляет 7/2. Общность этой гипотезы неясна, так как немногие области природного коллагена так же богаты пролином, как CRP, проанализированные с помощью рентгеновской кристаллографии. Фактический шаг спирали коллагена, вероятно, варьируется в зависимости от доменов и типов природного коллагена. В частности, шаг спирали может составлять 10/3 в областях с низким содержанием пролина и 7/2 в областях с высоким содержанием пролина. Это предположение подтверждается наблюдением, что бедные пролином области внутри кристаллических CRP иногда обнаруживают шаг спирали 10/3. Вариабельность шага тройной спирали нативного коллагена может играть роль во взаимодействии коллагеновых доменов с другими биомолекулами.

    ПОНИМАНИЕ ТРОЙНОЙ СПИРАЛЬНОЙ СТРУКТУРЫ И СТАБИЛЬНОСТИ

    Жизненно важное значение коллагена в качестве каркаса для животных требует множества существенных характеристик. Эти характеристики включают термическую стабильность, механическую прочность и способность вступать в специфические взаимодействия с другими биомолекулами. Понимание того, как такие свойства обусловлены фундаментальной структурной единицей коллагена, тройной спиралью, требует всестороннего знания механизмов, лежащих в основе структуры и стабильности тройной спирали.

    Межнитевые водородные связи

    Повсеместное распространение коллагена делает лестницу повторяющихся водородных связей N–H(Gly)⋯O=C(Xaa), которые образуют внутри тройной спирали (рис. 1c, d), наиболее распространенную амидно-амидную водородную связь в царстве Animalia. Замена амидной связи Yaa-Gly сложным эфиром в CRP хозяин-гость (рис. 4a,b) позволила оценить прочность каждой водородной связи амид-амид как ΔG° = -2,0 ккал/моль. Борискина и коллеги использовали множество других экспериментальных методов для оценки того же параметра, оценивая прочность каждой амид-амидной водородной связи в поли(GlyProPro) CRP как ΔG° = -1,8 ккал/моль и в нативном коллагене как ΔG° = -1,4 ккал/моль.

    ПОНИМАНИЕ ТРОЙНОЙ СПИРАЛЬНОЙ СТРУКТУРЫ И СТАБИЛЬНОСТИ

    Рисунок 4. Важность межцепочечных водородных связей для стабильности тройной спирали коллагена. (а) Сегмент тройной спирали (ProProGly)10. (b) Сравнение стабильности тройной спирали, образованной из (ProProGly)4–ProProOGly–(ProProGly)5, в которой одна амидная связь Pro–Gly заменена на сложноэфирную, со стабильностью на панели а показало, что каждая межцепочечная водородная связь вносит свой вклад ΔG = -2,0 ккал/моль для стабильности тройной спирали. ( c ) Кристаллическая структура тройной спирали, образованной из родственного коллагену пептида, который имитирует общую последовательность в коллагене типа IV, (GlyProHyp)3–(3S-HypHypGly)2–(GlyProHyp)4, показывая, что 3S-Hyp в Положение Xaa дает прототип тройной спирали коллагена [запись PDB 2g66 (78)]. (d) (2S,3S)-3-фторпролин в положении Xaa дестабилизирует тройную спираль коллагена, возможно, за счет уменьшения электронной плотности у проксимального карбонила Xaa и, таким образом, снижения прочности межцепочечной водородной связи.

    Мутации глицина

    Многочисленные заболевания, связанные с коллагеном, связаны с мутациями как в тройных, так и в нетройных спиральных доменах различных коллагенов (таблица 1). Остаток Gly в повторе XaaYaaGly инвариантен в природном коллагене, а благоприятные замены неизвестны в CRP. Компьютерное исследование показало, что замена обязательных остатков Gly в коллагене на d-аланин или d-серин стабилизирует тройную спираль и, таким образом, остатки Gly в коллагене являются заменителями неприродных d-аминокислот. Однако последующие экспериментальные данные показали, что это представление было ошибочным.

    Многие из наиболее разрушительных мутаций генов коллагена приводят к замене остатка Gly, участвующего в лестнице водородных связей внутри тройной спирали (рис. 1c, d). Как идентичность аминокислоты, заменяющей Gly, так и место этой замены могут влиять на патологию, например, несовершенного остеогенеза (НО). Замены Gly в богатых пролином участках коллагеновой последовательности (рис. 3а) гораздо менее разрушительны, чем замены в участках с низким содержанием пролина, что свидетельствует о важности производных Pro для зародышеобразования тройной спирали. In vivo тройные спирали сворачиваются С-концевым → N-концевым образом. Временная задержка между нарушением укладки тройной спирали заменой Gly и повторным зародышеобразованием процесса укладки на N-конце по отношению к сайту замены намного короче, когда зародышевые последовательности тройной спирали, богатые пролином, находятся непосредственно на N-конце по отношению к сайту замены. Любая задержка в сворачивании тройной спирали приводит к сверхмодификации цепей протоколлагена [в частности, к чрезмерному гидроксилированию остатков Lys на N-конце по отношению к замене Gly и чрезмерному гликозилированию образующихся остатков гидроксилизина (рис. 2)], тем самым нарушая тройную спиральную структуру и способствуя тяжести OI. Т.о., тяжесть OI коррелирует с обилием зародышей тройной спирали, богатых пролином последовательностей, непосредственно N-концевых к сайту замены.

    Пролины в позициях Xaa и Yaa

    В нитях человеческого коллагена примерно 22% всех остатков относятся либо к Pro, либо к Hyp. Обилие этих остатков предварительно организует отдельные нити в конформацию PPII, тем самым снижая энтропийные затраты на укладку коллагена. Несмотря на свои стабилизирующие свойства, производные Pro также имеют определенные вредные последствия для укладки тройной спирали и стабильности, которые частично компенсируют их благоприятные эффекты. Например, Pro имеет вторичную аминогруппу и образует третичные амиды внутри пептида или белка. Третичные амиды имеют значительную популяцию как транс-, так и цис-изомеров (рис. 5), тогда как все пептидные связи в коллагене являются транс-изомерами. Таким образом, прежде чем цепь (ProHypGly)n сможет свернуться в тройную спираль, все цис-пептидные связи должны изомеризоваться в транс- N-метилаланин (ациклический третичный амид, в котором отсутствует только Cγ Pro) снижает стабильность тройной спирали при использовании вместо Pro или Hyp в CRP, предположительно из-за отсутствия преорганизации, обусловленной пирролидиновым кольцом производных Pro. Напротив, полное устранение проблемы цис-транс-изомеризации путем замены амидной связи Gly-Pro транс-замкнутой изостерой алкена также приводит к дестабилизации тройной спирали, несмотря на то, что все межцепочечные водородные связи остаются нетронутыми. Ясно, что факторы, определяющие структуру и стабильность тройной спирали, сложным образом переплетаются.

    Цис-транс-изомеризация

    Рисунок 5. Цис-транс-изомеризация. В отличие от других протеиногенных аминокислот, Pro образует третичные амидные связи, что приводит к значительной популяции цис-конформации.

    Остатки Pro в положении Yaa триплетов протоколлагена модифицируются пролил-4-гидроксилазой (P4H), ферментом негемового железа, который катализирует посттрансляционное и стереоселективное гидроксилирование неактивированного γ-углерода остатков Pro в положении Yaa последовательностей коллагена с образованием Hyp. (Рисунок 6). Активность P4H необходима для жизнеспособности как нематоды Caenorhabditis elegans, так и мыши Mus musculus. Таким образом, Hyp необходим для образования здорового коллагена in vivo.

    Реакция катализируемая пролил-4-гидроксилазой
    Рисунок 6. Реакция, катализируемая пролил-4-гидроксилазой (P4H). Остатки Pro в положении Yaa нитей коллагена превращаются в Hyp перед образованием тройной спирали.

    Роль Хайпа

    Гидроксилирование остатков Pro в положении Yaa коллагена резко повышает термостабильность тройных спиралей (табл. 2). Эта стабилизация происходит, когда полученный Hyp находится в положении Yaa, но не в положении Xaa, а также когда гидроксильная группа установлена в конфигурации 4S, как в (2S,4S)-4-гидроксипролине (hyp) ( Таблица 2). Эти находки привели к предположению, что конфигурация 4R пролильной гидроксильной группы является привилегированной только потому, что она обеспечивает образование опосредованных водой водородных связей, которые сшивают вместе свернутую тройную спираль. Действительно, такие водные мостики между Hyp и гетероатомами основной цепи наблюдались Berman и его коллегами в их фундаментальных рентгеноструктурных исследованиях CRP. Однако частота Hyp в большинстве натуральных коллагенов слишком мала, чтобы поддерживать разветвленную сеть водных мостиков. Например, четыре или более повторяющихся триады Xaa-Hyp-Gly встречаются только дважды в аминокислотной последовательности коллагена I типа человека.
    (XaaYaaGly)n Tm (°C) a References
    (ProFlpGly)7 45 ( 54)
    (ProHypGly)7 36 ( 54)
    (mepMepGly)7 36 ( 65)
    (flpProGly)7 33 ( 68)
    (ProMepGly)7 29 ( 65)
    (ProClpGly)7 23 ( 61)
    (mepProGly)7 13 ( 65)
    (clpProGly)7 No helix ( 61)
    (ProProGly)7 No helix ( 79)
    (flpFlpGly)7 No helix ( 79)
    (ProflpGly)7 No helix ( 54)
    (FlpProGly)7 No helix ( 68)
    (ProFlpGly)10 91 ( 53)
    (ProMopGly)10 70 ( 59)
    (HypHypGly)10 65 ( 85)
    (ProHypGly)10 61–69 ( 53,  85)
    (flpProGly)10 58 ( 69)
    (ProClpGly)10 52 ( 61)
    (clpProGly)10 33 ( 61)
    (ProProGly)10 31–41 (53,  64)
    (flpFlpGly)10 30 ( 94)
    (clpClpGly)10 No helix ( 61)
    (HypProGly)10 No helix ( 84)
    (ProhypGly)10 No helix ( 47)
    (FlpProGly)10 No helix ( 69)
    (ClpProGly)10 No helix ( 61)
    (hypProGly)10 No helix ( 47)

    Таблица 2. Значения Tm для трехспиральных CRP

    Гипотеза о том, что водяные мостики, наблюдаемые в тройных спиралях кристаллов (ProHypGly)n, имеют смысл, была проверена путем замены остатков Hyp в CRP на (2S,4R)-4-фторпролин (Flp). Поскольку группы фтора не образуют сильных водородных связей, водные мостики не могут играть главную роль в стабилизации тройной спирали (ProFlpGly)10. Тем не менее тройные спирали (ProFlpGly)10 гиперстабильны (табл. 2). Соответственно, водные мостики не могут иметь принципиального значения для стабильности тройной спирали. Как же тогда 4R-гидроксилирование остатков Pro в Yaa-положении стабилизирует тройную спираль?

    Неуклюжий эффект Замена Hyp в положении Yaa на (2S,4S)-4-фторпролин (flp), диастереомером Flp, предотвращает образование тройной спирали (таблица 2). Это открытие, что стереохимия электроотрицательных заместителей в положении 4 кольца Pro важна для образования стабильных тройных спиралей, предполагает, что Flp и Hyp в положении Yaa стабилизируют коллаген посредством стереоэлектронного эффекта, а не простого индукционного эффекта Pro и его производные предпочитают одну из двух основных складок пирролидинового кольца, которые называются Cγ-экзо и Cγ-эндо (рис. 7).

    Кольцо на самом деле предпочитает две различные скрученные конформации, а не конвертирующие конформации. Поскольку Cγ испытывает большое смещение вне плоскости в скрученных кольцах, мы называем пирролидиновые кольцевые складки просто Cγ-экзо и Cγ-эндо.] Pro сам по себе отдает небольшое предпочтение кольцевой складке Cγ-эндо (таблица 3). Ключевым признаком фторогруппы 4R на Pro (а также природной гидроксильной группы 4R) является наложение Cγ-экзоскладки на пирролидиновое кольцо посредством эффекта гоша (рис. 8a,b). Кольцевая складка Cγ-exo предварительно организует торсионные углы главной цепи (φ, C′i−1–Ni–Cαi–C′i; ψ, Ni–Cαi–C′i–Ni+1; и ω, Cαi–C ′i–Ni+1–Cαi+1) на находящиеся в положении Yaa тройной спирали (табл. 4). Таким образом, 4R-гидроксилирование остатков Pro в положении Yaa коллагена стабилизирует тройную спираль за счет стереоэлектронного эффекта. Flp является более стабилизирующим, чем Hyp, поскольку фтор (χF = 4,0) более электроотрицателен, чем кислород (χO = 3,5), а группа фтора (FF = 0,45) проявляет больший индуктивный эффект, чем гидроксильная группа (FOH = 0,33). Таким образом, фторсодержащая группа 4R усиливает складку Cγ-экзо кольца производного Pro сильнее, чем гидроксильная группа 4R.

    Кольцевые конформации производных Pro и Pro

    Рисунок 7. Кольцевые конформации производных Pro и Pro. Конформации Cγ-эндо сильно способствуют стереоэлектронные эффекты, когда R1 = H, R2 = F (flp) или Cl (clp), и стерические эффекты, когда R1 = Me (mep) или SH (mcp), R2 = H. Cγ-экзоконформации сильно способствуют стереоэлектронные эффекты, когда R1 = OH (Hyp), F (Flp), OMe (Mop) или Cl (Clp), R2 = H, и стерические эффекты, когда R1 = H, R2 = Me (Mep) или SH (Mcp). Отношение Cγ-эндо:Cγ-экзо составляет ~ 2, когда R1 = R2 = H.
    • Комментарии
    Загрузка комментариев...
    Важно

    Уважаемые пациенты и гости сайта! Просим Вас писать свои комментарии по поводу данной статьи! Интересно услышать Ваше мнение, понравилась ли вам статья и о чем бы хотели узнать еще?

    Статьи
    Болезни позвоночника
    3 ноября 2022
    Цервикогенная головная боль
    Цервикогенная головная боль – это вторичная хроническая головная боль, которая возникает в атлантозатылочном и верхнем шейном суставе и ощущается в одной или нескольких областях головы и/или лица. Это особый тип головной боли, который возникает, когда боль из определенного источника в шее направлена вверх к голове. Она характеризуется тупой, не пульсирующей болью, которая отражается от шеи к затылку. Боль может распространяться за пределы кожи головы и ощущаться на лбу, в висках, вокруг глаза и / или в ушах. Цервикогенная головная боль возникает из-за повреждения сустава, межпозвонкового диска, мышцы или нерва в области шеи. Чаще всего это связано с верхними фасеточными суставами позвоночника, которые соединяются с позвонками С1-С3.
    Вопросы врачу
    13 августа 2021
    Чем опасен стресс?
    С момента как человек из деревни переселился в большой город, наша жизнь наполнилась стрессом. Но мы привыкли не замечать его — стресс стал неотъемлемой частью нас самих: работа на износ, постоянная спешка, проблемы со сном. Однако нельзя забывать, что стресс — это неблагоприятный фактор для организма.
    Новости
    25 мая 2022
    Запускаем бонусную программу для всей семьи
    Заботиться о здоровье домочадцев в клинике «Атлант» становится выгоднее!
    Статьи
    бессрочная
    Бонусы постоянным клиентам
    Выгодная система для тех, кто заботится о своем здоровье и самочувствии. Каждый 50-й визит бесплатно!
    до -30%
    до 30 декабря 2023 года
    Лечение межпозвоночной грыжи по акции -50%
    -50%
    29.12.2023 22:00:00 0000
    Сотрудники
    Врач мануальный терапевт
    Селин Петр Александрович
    Телефон
    +7 (963) 782-48-53
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Реабилитолог-массажист
    Казакевич Павел Витальевич
    Телефон
    +7 (915) 258-88-25
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Массажистка
    Евгения
    Телефон
    +7 (988) 167-77-03
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Директор
    Казакевич Виталий Владимирович
    Запись онлайн
    Телефон
    +7 (988) 167-77-03
    E-mail
    vitaliy.kazakevich.73@mail.ru
    Партнеры
    Диагностическая сеть Инвитро
    Сеть ортопедических салонов
    структура и стабильность коллагена
    Назад к списку
    • Вопросы врачу 2
    • Научные факты 1
    • Пищевые добавки 2
    • Инструментальная диагностика 1
    • Полезные советы 2
    • Биохимия человека 2
    • Аутоимунные заболевания 1
    • Болезни нервов 5
    • Психосоматика 1
    • Болезни суставов 2
    • Болезни мягких тканей 1
    • Болезни позвоночника 16
    • Иглорефлексотерапия 1
    Modic анатомия атланта анатомия позвоночника аномалия киммерли асептический спондилодисцит атлант атлант и сколиоз биохимия тканей боли в пояснице боль в позвонке боль в позвоночнике боль в пояснице боль в спине внутрикостные блокады воспаление седалищного нерва генетический неудачник гоноартроз грыжа диска диагностика шейного отдела позвоночника дискоз дисфункция ВНЧС дисфункция КПС дисфункция крестцово-подвздошного сустава замыкательная пластинка защищаемся от жары: 5 советов изменения по Модик истории лечения истории лечения пациентов клиники атлант история лечения история об излечении история развития акупунктуры ишалгия ишиас клиническое лечение радикулита корешковая боль в спине коррекция атланта лечение огромной межпозвонковой грыжи люмбаго люмбалгия межпозвонковая грыжа межпозвонковая грыжа диска межпозвоночная грыжа миофасциальный болевой синдром модулируемая резорбция невралгия затылочного нерва отек костного мозга патология межпозвонкового диска позвоночник положение атланта поясничная боль прострел в пояснице протрузия психосоматические заболевания развитие сколиоза разрыв межпозвонкового диска рассказ о лечении регенерация межпозвонковых дисков резорбция грыжи резорбция межпозвоночной грыжи ротационный подвывих атланта связь атланта и сколиоза секвестрированная грыжа диска синдром позвоночной артерии статьи о позвоночнике статья о позвоночнике стимуляция блуждащего нерва структура и стабильность коллагена укрепление иммунитета ребенка упражнения для стимуляции нервус вагуса фасеточный синдром формула углекислотного индекса (PCI) цервикогенная головная боль чем опасен стресс что такое ревматоидный артрит экструзия электростимуляция блуждающено нерва эффективность мануальной терапии

    Нужна консультация?

    Наши специалисты ответят на любой интересующий вопрос

    Задать вопрос

    Современная медицина без страха и боли. Атлант опора Вашего здоровья!

    Услуги
    Цены
    Компания
    Каталог
    Контакты
    Мы в соцсетях
    Подписаться на рассылку
    +7 901 429-55-07
    +7 901 429-55-07Запись на прием
    +7 901 429-55-07Бухгалтерия
    +7 988 167-77-03Директор
    +7 (915) 25-888-25Павел Казакевич
    Заказать звонок
    E-mail
    mc-atlant@mail.ru
    Адрес
    Москва, ул. Правды 24 стр. 3
    Режим работы
    Пн. – Пт.: с 9:00 до 17:00
    Суббота: с 10:00 до 15:00
    Воскресенье: выходной
    Мы в соцсетях
    Заказать звонок
    mc-atlant@mail.ru
    Москва, ул. Правды 24 стр. 3
    © 2023 Медицинский центр Атлант
    Политика конфиденциальности
    Версия для слабовидящих
    Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста